Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку >> Перинатальная передача вируса иммунодефицита человека типа 1 у беременных с количеством РНК вируса менее 1000 копий/мл

Перинатальная передача вируса иммунодефицита человека типа 1 у беременных с количеством РНК вируса менее 1000 копий/мл

Джон П.А. Иоаннидис, Элейн Дж. Абрамс, Артур Амман, Марк Балтерис, Джеймс Дж. Годерт, Линсей Грей, Бетте Т. Корбер, Мари Жанна Майокс, Линн М. Мофенсон, Мари-Луиза Ньювел, Давид Е. Шапиро, Жан Поль Теглас и Катерина М.Вилферт
Перевод осуществлен организацией «СПИД Фонд Восток-Запад»
(AIDS Foundation East-West — AFEW)

John P. A. Ioannidis, Elaine J. Abrams, Arthur Ammann, Marc Bulterys, James J. Goedert, Linsay Gray, Bette T. Korber, Marie Jeanne Mayaux, Lynne M. Mofenson, Marie-Louise Newell, David E. Shapiro, Jean Paul Teglas, and Catherine M. Wilfert
'Perinatal Transmission of Human Immunodeficiency Virus Type 1 by Pregnant Women with RNA Virus Loads < 1 000 Copies/mL,' Journal of Infectious Disease, 183 (15 February 2001), 539–545.

В семи совместных европейских и американских проспективных исследованиях были выявлены 44 случая вертикальной передачи вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у 1202 женщин с количеством РНК вируса менее 1000 копий/мл при измерении в родах или в ближайший к ним период. У матерей, получавших антиретровирусное лечение во время беременности или в родах (или в обоих случаях), частота передачи составила 1% (8 из 834, 95% доверительный интервал [ДИ]=0,4–1,9%) по сравнению с 9,8% (36 из 368, 95% ДИ=7,0–13,4%) у нелеченных матерей (относительный риск 0,10, 95% ДИ=0,05–0,21). При проведении многофакторного анализа показано, что передача была ниже при антиретровирусном лечении (отношение шансов [ОШ] 0,01, р<0,001), выполнении кесарева сечения (ОШ 0,3, р=0,022), большей массе плода при рождении (р=0,03) и высоком уровне CD4+ клеток (р=0,039). В 12 случаях из 44 многократные измерения РНК проводились во время беременности или в родах, или в течение 4 месяцев после родов; в 10 случаях из 12 средняя геометрическая вирусной нагрузки составила более 500 копий/мл. Перинатальная передача ВИЧ-1 произошла лишь у 1% леченных женщин с количеством РНК вируса менее 1000 копий/мл и могла быть полностью исключена при антиретровирусной профилактике совместно с подавлением виремии у матери.

Результаты многих исследований [1–16] показали, что уровень РНК вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) в плазме или сыворотке является надежным прогностическим фактором перинатальной передачи ВИЧ-1. Тем не менее принято считать, что не существует определенного порога количества РНК у матери, ниже которого не возникает перинатальная передача ВИЧ-1. Описаны спорадические случаи, когда возникала перинатальная передача, несмотря на то что уровень РНК ВИЧ-1 у матери был менее 1000 копий/мл в III триместре беременности или в родах [1–7]. Поскольку цель общепринятой антиретровирусной терапии – поддерживать подавление вируса на уровне РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл, а предпочтительно ниже уровня, определяемого современными методами, представляется важным понять суть тех случаев, когда перинатальная передача возникает, несмотря на низкий уровень репликации ВИЧ-1 у матери [7–19]. Эта информация может оказаться полезной для дальнейшего снижения передачи ВИЧ-1, особенно в развитых странах, где после высокоэффективной антиретровирусной терапии у многих инфицированных беременных вирусная нагрузка будет низкой.
Вместе с тем в результате одиночного исследования перинатальной передачи ВИЧ-1 решить этот вопрос невозможно, поскольку даже при изучении большой когорты ВИЧ-1-инфицированных беременных доля женщин с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл незначительна и частота вертикальной передачи среди них очень низкая. В связи с этим мы создали совместный регистр, включивший семь больших европейских и американскую проспективные исследовательские группы, которые регистрировали указанных больных. Каждая группа предоставляла подробную стандартизованную информацию по каждой паре «мать–дитя» с инфицированным ребенком; информация включала количественные данные о вирусной нагрузке и возможных факторах риска перинатальной передачи. Была собрана дополнительная информация о важных потенциальных сопутствующих факторах риска в случаях отсутствия передачи при сравнимо низком уровне РНК ВИЧ-1 у матери. Анализ стал более убедительным благодаря тому, что в нем объединены данные, полученные несколькими исследователями.

Методы

Критерии отбора

Были выбраны три критерия отбора для установления передачи ВИЧ-1. Во-первых, инфицирование новорожденного должно быть подтверждено стандартным способом, включающим выделение ВИЧ-1 путем культивирования периферических мононуклеаров (ПМ) или двукратное определение ДНК с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ПМ (обычно в возрасте старше 3 месяцев) и/или стойкие серопозитивные результаты твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) и иммуноблоттинга после 15–18 месяцев жизни. Во-вторых, перед родами у матери в плазме (или сыворотке при недоступности плазмы) уровень РНК ВИЧ-1 должен быть менее 1000 копий/мл по результатам ПЦР с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) [20], исследований с применением амплификации последовательности нуклеиновых кислот (NASBA) [21] или метода разветвленной ДНК [22]. При невозможности определения уровня виремии в родах допускалось количество менее 1000 копий/мл непосредственно перед родами. Третьим критерием являлось проведение исследования в Европе или США.

В когорту наиболее «родовых» образцов, полученных в первые дни после родов, мы отобрали анализы, взятые в течение первых трех дней после родов, поскольку быстрое постнатальное изменение вирусной нагрузки маловероятно. При использовании разнообразных методов определения уровня РНК ВИЧ-1 в одних и тех же пробах предпочтение отдавалось ОТ-ПЦР. Вместе с тем женщины — выходцы из развивающихся стран исключались из этого исследования, поскольку стандартный метод ОТ-ПЦР недостоверен при определении многих не-ОШ подтипов ВИЧ-1, которые превалируют в этих регионах [23]. Анализировались исследования, проведенные только в развитых странах, где приняты антиретровирусные схемы лечения, позволяющие достичь требуемого подавления плазменного уровня РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл у большинства женщин.

Организация международного регистра

Исследовательским группам, изучавшим перинатальную передачу ВИЧ-1 в Европе или США, предлагалось вносить в регистр свои данные об одной (или более) паре «мать–дитя» при соответствии указанным выше критериям (см. «Критерии отбора»). Принимались как когортные исследования, так и рандомизированные испытания. Работа исследовательских групп унифицировалась с помощью алгоритма, описанного в предыдущих мета-анализах перинатальной передачи ВИЧ-1 [16] (обновленного в августе 1999 г.), а также с помощью обширных консультаций с экспертами в данной области, что обеспечивало участие всех исследовательских групп, предоставивших необходимые данные к середине 1999 года. Наблюдения семи исследовательских групп соответствовали критериям отбора. Они включали два рандомизированных испытания (протоколы 076 и 185 педиатрической группы клинического исследования СПИДа [PACTG]) и пять когортных исследований (Проект СПИД педиатрического фонда Ariel; Совместное исследование перинатальной передачи СПИД; Когортное исследование «Матери и дети» и Европейское совместное исследование). Требуемые данные по всем исследованиям направлялись в совместный регистр. Сведения по каждой отобранной паре «мать–дитя» подбирались согласно предписанным определениям. В координационном центре проверяли полноту данных и наличие потенциальных логических ошибок. Наличие связи с сотрудничающими группами позволяло прояснять возникающие вопросы.

Полученные данные

По выбранным парам «мать–дитя» с установленной перинатальной передачей требовались следующие данные: количественный анализ вирусной нагрузки во время беременности (в том числе вирусной нагрузки, служащей критерием включения в исследование) и в первые четыре месяца после родов; описание методов и времени анализа; возраст и расовая принадлежность матери; год рождения ребенка; наличие грудного вскармливания; гестационный возраст плода; наличие многоплодия; масса тела плода при рождении; клинически или гистологически подтвержденный хориоамнионит; способ родоразрешения (естественный или кесарево сечение); время от разрыва плодных оболочек до родоразрешения; количество CD4+клеток у матери в родах или в ближайший к ним период; клинический диагноз СПИДа у матери перед родами; употребление матерью кокаина или героина после I триместра беременности; злоупотребление алкоголем во время беременности; курение во время беременности; проведение антиретровирусной терапии во время беременности (описание лекарственных препаратов и длительность/сроки их назначения); применение антиретровирусной терапии у новорожденного. Родоразрешение путем кесарева сечения включало плановые операции (до схваток или отхождения околоплодных вод) и экстренные (после начала схваток или отхождения околоплодных вод), поскольку эти сведения не были четко разграничены во многих базах данных.

В исследованиях, включавших как леченных, так и нелеченных матерей, содержались детальные сведения об антиретровирусной терапии, наличии потенциальных сопутствующих факторов по каждой паре «мать–дитя» без вертикальной передачи, в которой у матери уровни РНК ВИЧ-1 были менее 1000 копий/мл в родах или в ближайшем к ним периоде. Эти материалы также содержали сведения о количестве CD4+ клеток у матери, гестационном возрасте плода, массе тела при рождении, длительности безводного промежутка и способе родоразрешения. В исследованиях, включавших только леченных или только нелеченных матерей, мы просто фиксировали количество случаев отсутствия передачи вируса у матерей с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл в родах или в ближайшем к ним периоде. Точно так же еще в четырех идентичных европейских и американском когортных исследованиях тех случаев, в которых передача отсутствовала и которые соответствовали условиям регистрации данных, содержалась взятая из публикаций информация о количестве матерей с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл, получавших или не получавших антиретровирусную терапию [8–11].

Статистический анализ

Нестандартизованный анализ эффективности антиретровирусной терапии.

Во-первых, мы оценивали частоту передачи отдельно у матерей, получавших антиретровирусную терапию, и у матерей, не получавших ее при условии содержания у них количества РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл. Данные всех исследований были объединены без какого-либо взвешивания, а с помощью точного критерия Фишера была оценена гетерогенность частот, полученных в каждом исследовании. Во-вторых, были оценены нестандартизованные относительные риски передачи для каждого исследования, включавшего леченных и нелеченных беременных с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл; затем эти относительные риски были объединены методом Мантеля–Хензела. Гетерогенность относительных рисков была оценена с помощью Q-статистики [24].

Факторы риска при передаче и в случаях отсутствия передачи.

Для оценки случаев передачи были разработаны наглядные таблицы, содержащие полученную информацию о факторах риска со стороны матери: гестационных, акушерских, иммунологических и других. Мы подсчитали, в каком количестве случаев не было ни одного общеизвестного фактора риска вертикальной передачи. С соответствующим применением t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна–Уитни в каждом исследовании были суммированы данные о потенциальных прогностических факторах передачи и проведено сравнение случаев с передачей и без передачи. Также сделано общее сравнение этих двух групп.

Стандартизованный анализ.

Для оценки эффективности антиретровирусной терапии и влияний других потенциальных прогностических факторов передачи был использован многофакторный логический анализ, стандартизованный для исследования и учитывающий такие параметры, как антиретровирусное лечение матери, количество CD4+клеток у матери, гестационный возраст плода, масса тела при рождении, длительность безводного промежутка и способ родоразрешения. Проведен анализ данных пяти исследований, включавших леченных и нелеченных женщин. Полученная полная модель со всеми переменными была принята, а затем упрощена методом обратного исключения с использованием критерия отношения правдоподобия. Мы также оценили, может ли наличие неонатального антиретровирусного лечения служить дополнительной информацией для прогноза перинатальной передачи.

Анализ в подгруппах для оценки эффективности антиретровирусной терапии.

Обобщая соответствующие данные всех исследований, включавших леченных и нелеченных женщин, мы оценивали, может ли антиретровирусное лечение матери обеспечить защиту от перинатальной передачи в подгруппах с низким уровнем риска, включающих те, в которых количество CD4+клеток у матери было более 500/мкл [3], масса тела плода при рождении составляла более 2500 г и проводилось кесарево сечение.

Исследование РНК ВИЧ-1.

Мы оценили, оказались ли у одних и тех же пациентов результаты, полученные с помощью выбранных методов измерения РНК ВИЧ-1, ниже средней геометрической величины, полученной с помощью других методик, за счет регрессии к среднему значению [25]. Было высчитано процентное отношение случаев с РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл ко всем измерениям РНК ВИЧ-1 во время беременности, так же как и 95-процентные доверительные интервалы (95% ДИ). Для парного сравнения использован критерий Вилкоксона.

Во всех количественных анализах вирусной нагрузки значения ниже определяемого уровня были записаны как половина определяемого уровня. В типичных пробах содержание вируса было 400–200 копий/мл, определенное методом ОТ-ПЦР, 500 копий/мл – методом разветвленной ДНК и 500–400 копий/мл – методом NASBA или более чувствительным методом NASBA/NucliSens соответственно. Предел определяемого уровня не всегда совпадает с пределом надежного количественного определения, однако все тесты обеспечивали надежные результаты, по крайней мере на уровне 1000 копий/мл.

Для статистического анализа использовались дискеты с пакетом статистических программ SPSS. Принято двухстороннее значение р.

Результаты

Нестандартизованный риск передачи.

Из общего количества 1202 беременных с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл в родах или в ближайший к ним период были отобраны в семи европейских и одном американском исследовании 44 пары «мать–дитя» (13 представителей негроидной расы, 2 – из Латинской Америки, 28 – из Европы и одна – не уточненной национальности) с установленной перинатальной передачей. Инфицированные дети родились в период с 1987 по 1998 год. При объединении данных 11 сходных исследований (табл. 1) оказалось, что частота передачи у женщин с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл в родах или в ближайший к ним период после антиретровирусной терапии составила лишь 1%, т. е. только 8 случаев передачи из 834 пролеченных женщин с такой низкой виремией. 95% ДИ составил 0,4–1,9%, и между исследованиями не было статистически значимой гетерогенности. Вертикальная передача произошла у 36 (9,8%) из 368 женщин с таким же уровнем виремии, но не получавших антиретровирусное лечение во время беременности или в родах (95% ДИ=7,0–13,4%). Гетерогенность частоты передачи между исследованиями по сравнению с нелеченными женщинами была статистически значимой (р=0,01; табл.1). У леченных женщин по отношению к нелеченным частота передачи была статистически значимо ниже; относительный риск передачи составил 0,1 (95% ДИ=0,05–0,021; р<0,001) при общем сравнении частоты передачи в двух группах и соответственно составил 0,18 (95% ДИ=0,08–0,41; р<0,001) при объединении специфичных для данного исследования относительных рисков с применением метода Мантеля–Хензела (табл.1). Гетерогенность этих относительных рисков, специфичных для данного исследования, не достигала статистической значимости (р=0,13).

Характеристика материнских, иммунологических и акушерских факторов риска в случаях передачи. Характеристика других оговоренных факторов риска в 44 выбранных для исследования наблюдениях представлена в табл. 2. В целом в 41 случае из 44 в регистре встречался один и более из следующих факторов риска: количество CD4+ клеток і 500 мкл, гес-тационный возраст плода < 37 недель, масса тела плода при рожде- нии і 2,5 кг и время от разрыва плодных оболочек до родов Ј 4 ч.

Другие факторы риска при передаче инфекции и в случаях с отсутствием передачи.

Другие факторы риска передачи были оценены в пяти исследованиях, включивших леченных и нелеченных женщин (в подмножество вошли 42 случая передачи и 915 случаев с отсутствием передачи, табл. 3).

Таблица 1
Перинатальная передача вируса иммунодефицита человека типа 1 от матерей с вирусной нагрузкой менее 1000 копий/мл в родах или в ближайший к ним период

ПРИМЕЧАНИЕ

Если нет других обозначений, количество инфицированных новорожденных по отношению к числу живорожденных детей приводится в процентном соотношении. АРВТ – антиретровирусная терапия; ДИ – доверительный интервал; ECS – европейское совместное исследование; MICS – когортное исследование «мать-дитя»; PACTG – педиатрическая группа клинического исследования СПИДа; PACTS – совместное исследование перинатальной передачи СПИДа; ОР – относительный риск; WITS – исследование передачи от матери ребенку.
а) Нулевые значения клеток в таблице 2х2 заменены на 0,5 для возможности вычисления ОР.
б) Данные французского исследования включали информацию, накопленную с 1996 года и объединяющую группы Serogest и группы перинатального анкетного исследования; матери африканского происхождения исключены из этого исследования.

Таблица 2
Характеристики матерей, акушерские характеристики и лечение в 44 случаях перинатальной передачи

ПРИМЕЧАНИЕ

Если не обозначено иначе, данные приводятся в цифрах и в процентах по отношению к общему количеству. МКР – межквартильный размах.
а) Зидовудин (n=7), комбинация нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (n=1).
б) Матери двух из девяти леченных новорожденных не получали антиретровирусную терапию.
Данные пяти исследований показали, что в большинстве случаев передачи отмечалась тенденция к пониженному количеству CD4+ клеток у матери, к меньшему гестационному возрасту плода и меньшей массе тела при рождении, а также более длительному безводному промежутку. Отмечено меньшее количество операций кесарева сечения по сравнению со случаями отсутствия передачи, однако в отдельных исследованиях формально не было статистически значимой разницы. Такая статистически значимая разница была получена при объединении данных всех исследований для каждой указанной варианты за исключением длительности безводного промежутка (p=0,13).

Стандартизованный анализ.

Стандартизованный анализ также был проведен в пяти исследованиях, включавших леченных и нелеченных матерей. При обследовании 957 пар «мать–дитя» получена информация о способе родоразрешения в 953 случаях, о массе тела ребенка при рождении в 948 случаях, о гестационном возрасте плода в 944 случаях, о количестве CD4+ клеток в 890 случаях и длительности безводного промежутка в 746 случаях. В связи с гетерогенностью частоты передачи у нелеченных женщин и отсутствием данных по некоторым вариантам был проведен чувствительный анализ при условии исключения данных специальных исследований, а также количества CD4+ клеток и длительности безводного промежутка. Явной систематической ошибки, связанной с отбором этих подлежащих исключению данных, отмечено не было.

После стандартизации всех данных по исследованию и по всем потенциальным сопутствующим факторам оказалось, что антиретровирусная терапия матери явно уменьшала риск перинатальной передачи (отношение шансов (ОШ) 0,012; р<0,001). Вместе с тем масса тела при рождении (ОШ – 0,89 на каждые 100 г; р=0,14), кесарево сечение (ОШ 0,09 г; р=0,028), количество CD4+клеток (ОШ 0,85 на каждые 100 клеток в 1 мкл; р=0,041) также оказались независимыми прогностическими факторами передачи. В этой многофакторной модели не были статистически значимыми гестационный возраст плода (ОШ 1,026 на каждую неделю беременности; р=0,81) и длительность безводного промежутка (ОШ 1,004 на каждый час; р=0,79). В окончательной модели обратного исключения риск перинатальной передачи независимо уменьшался при условии антиретровирусной терапии матери (ОШ 0,10 г; р<0,001), выполнения кесарева сечения (ОШ 0,30 г; р=0,022), большего содержания CD4+ клеток (ОШ 0,86 на каждые 100 клеток в 1 мкл; р=0,039) и большей массы тела при рождении (ОШ 0,92 на каждые 100 г; р=0,003).

Чтобы оценить, не повлияли ли различия между исследованиями на общий результат, был выполнен анализ чувствительности, исключающий случайные факторы; анализ чувствительности показал сходные результаты. Так, например, при исключении европейского совместного исследования (как исследования с самой высокой частотой вертикальной передачи у нелеченных женщин) были получены общие значения частоты передачи 1,0 и 5,3% и общее отношение шансов 0,19 (95% ДИ=0,08–0,46; р<0,001), а стандартизованное отношение шансов оказалось 0,12 (95% ДИ=0,04–0,26; р<0,001), демонстрируя, таким образом, такое же – около 85% – уменьшение риска вертикальной передачи, связанное с применением зидовудина. Сходные результаты показали анализы, не учитывающие количество CD4+ клеток и длительность безводного промежутка (стандартизованное ОШ для антиретровирусной терапии матери было 0,12; р<0,001).

Антиретровирусная профилактика у новорожденных в большинстве случаев проводилась в сочетании с антиретровирусным лечением матери, однако у 12 новорожденных, получивших лечение, матери пролечены не были, а в 27 случаях лечение получала мать, но не новорожденный. Учет неонатальной профилактики в окончательной логистической модели не повлиял на эффективность терапии матери или роль других прогностических факторов, поскольку эффективность неонатальной профилактики не была статистически значимой (ОШ для лечения матери 0,09 (95% ДИ=0,02–0,48) р=0,004; ОШ для лечения новорожденного 0,79 (95% ДИ=0,16–4,0) р=0,78). Эффект взаимодействия между лечением матери и ребенка также не был статистически значим (р=0,39), однако мощность теста для оценки взаимодействия этих двух переменных была ограничена.

Анализ всех пяти исследований, включавших леченных и нелеченных женщин, показал, что антиретровирусное лечение матери обеспечивало защиту от перинатальной передачи и в подгруппах с низким риском. Характерно, что ОШ передачи для леченных женщин составило 0,06 (95% ДИ=0,01– 0,27) у 511 матерей с количеством CD4+ клеток > 500/мкл и соответственно 0,07 (95% ДИ=0,02–0,22) у 778 новорожденных с массой тела при рождении > 2500 г. Передача не произошла у 270 леченных матерей с выполненным кесаревым сечением по сравнению с 5 (7,6%) из 66 нелеченных пациенток, у которых также выполнено кесарево сечение (р<0,001). Следует отметить, что в этих пяти исследованиях передача ВИЧ-1 произошла у 7 (1,8%) из 396 леченных матерей, родивших самостоятельно.

Количественное определение вирусной нагрузки.

Вышеописанное количественное определение РНК ВИЧ-1 было проведено в течение первого месяца после родов у 37 из 44 женщин. В 34 из 44 проб количество РНК ВИЧ-1 было менее 500 копий/мл. Во время беременности или в первые 4 месяца после родов у 12 из 44 женщин проведен один анализ РНК и более по другим методикам. У 11 (92%) из указанных 12 женщин в одном количественном измерении и более уровень РНК вируса превышал 1000 копий/мл, а у 10 (83%) из них значение средней геометрической всех измерений превышало 500 копий/мл. Тем не менее терапия часто прекращалась после родов. Кроме всех количественных определений, проводимых в послеродовой период, у 11 пациенток проведены дополнительные количественные определения вирусной нагрузки. Из этих 11 пациенток у 5 (45,5%; 95% ДИ=16,8–76,6%) уровень РНК ВИЧ-1 был менее 1000 копий/мл во всех измерениях во время беременности или в родах и только у 4 (36,4%; 95% ДИ=10,9–69,2%) средняя геометрическая уровней РНК ВИЧ-1 составила менее 500 копий/мл.

Показатели, полученные с помощью методик, которые расценивались как обязательные, были ниже средних данных, полученных с помощью других методик, у 7 из 11 женщин, которым выполнены различные количественные анализы вирусной нагрузки во время беременности. Обратная ситуация наблюдалась в одном случае, а в трех случаях значения, полученные с помощью обязательных методик, троекратно превышали результаты других анализов, взятых во время беременности (p=0,03).

Обсуждение

В нашем международном регистре данных частота перинатальной передачи ВИЧ-1 составляла лишь около 1% у получавших антиретровирусную терапию матерей с количеством РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл в родах или в ближайший к ним период. Эта частота статистически значимо меньше, чем у женщин с таким же низким уровнем репликации вируса, но не получавших антиретровирусных лекарственных препаратов. Хотя сравнение базировалось в большинстве случаев на нерандомизированных данных, стандартизованный анализ, учитывающий массу потенциальных сопутствующих факторов, дал практически такие же результаты.

Снижение вирусной нагрузки у женщин с повышенной вирусной нагрузкой, возможно, играет решающую роль в предотвращении передачи. В проведенном в Таиланде краткосрочном испытании зидовудина [26] медиана исходного уровня РНК ВИЧ-1 у пациенток составляла около 15 000 копий/мл, и только у 0,8% этих женщин был неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1. Испытание показало, что эффективность этого лекарственного препарата в большинстве случаев объяснялась влиянием зидовудина на уровень РНК ВИЧ-1. Однако результаты исследования PACTG 076 [27], в котором медиана исходного уровня РНК ВИЧ-1 составляла 5700 копий/мл, а у 12% женщин был неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1, позволили предположить, что зидовудин может уменьшать перинатальную передачу не только путем снижения уровня вируса в плазме. Наши данные согласуются с этими двумя исследованиями, которые показывают, что в группе с низким уровнем РНК ВИЧ-1 риск передачи в родах относительно невысок, и тем не менее даже у этих пациентов антиретровирусная профилактика дает дополнительную статистически значимую защиту. Это позволяет предположить, что все ВИЧ-1-инфицированные беременные должны получать антиретровирусную терапию независимо от уровня их виремии [18,19].

Наши данные получены из исследований, проводившихся в развитых странах, однако гетеросексуальное [28] или вертикальное [12–15] инфицирование ВИЧ-1 при условии низкого уровня РНК ВИЧ-1 встречается чрезвычайно редко и в развивающихся странах тоже. Поскольку в развивающихся странах использование антиретровирусных препаратов для поддержания низких уровней виремии в течение всей беременности в настоящий момент недоступно, то применение мощных антиретровирусных препаратов в родах в сочетании с короткой профилактикой у новорожденного [29] может быть эффективным [30].

Таблица 3.
Специфичное исследовательское сравнение основных сопутствующих факторов в тех случаях с передачей (П) и без передачи (БП), когда уровень РНК ВИЧ-1 у матери менее 1000 копий/мл

ПРИМЕЧАНИЕ

Если нет других обозначений, данные представлены в виде среднего значения (±СКО). В PACTG 076 для П случаев СКО не указано, поскольку приведенное значение было единственным. Представлены данные только тех исследований, которые охватывали леченных и нелеченных матерей. ECS – европейское совместное исследование; МКР – межквартильный размах; PACTG – педиатрическая группа клинического исследования СПИДа; PACTS – совместное исследование перинатальной передачи СПИДа.
a) Данные представлены в виде медианы (МКР).
b) Отношение количества беременных, которым выполнено плановое или срочное кесарево сечение, к количеству всех беременных.
c) Усредненные значения в случаях БП больше, чем в случаях П (р<0,05).
d) Большее процентное отношение в случаях БП по сравнению со случаями П (р<0,05).

Проведение анализов в родах всем отобранным для исследования женщинам было невозможно, что ограничивало наши исследования. Тем не менее более 80% женщин были обследованы в последний месяц беременности или в первые три дня после родов. Более того, в нескольких когортных продольных наблюдениях зафиксированы довольно стабильные уровни РНК ВИЧ-1 на протяжении всей беременности [4, 6, 10]. Однако, возможно, следует учитывать и другие результаты. Наши данные указывают на то, что выбранные методики измерения могут недооценивать истинный уровень виремии во время беременности (возможно, из-за регрессии к среднему значению [25]). К тому же в разных исследованиях были использованы разные тесты для определения РНК ВИЧ-1, и забор анализов мог происходить в несколько разных условиях. Несмотря на это, непохоже, чтобы разница в тестах была очень большой [31–33], и эта вариабельность может частично объяснить ту гетерогенность частоты передачи, которую мы наблюдали между исследованиями, особенно в случаях нелеченных женщин. Тем не менее анализ чувствительности, исключающий исследования с самой высокой частотой передачи у нелеченных женщин, показал, что при этом профилактическая эффективность антиретровирусного лечения остается прежней.

Наши исследования дают основание предположить возможность полного устранения перинатальной передачи ВИЧ-1. В развитых странах стандартом в лечении лиц, инфицированных ВИЧ-1, является применение высокоэффективной антиретровирусной терапии с целью подавления уровня репликации вируса ниже уровня чувствительности современных тестов, обычно до 200 копий/мл и даже меньше. Такое лечение все чаще применяется для лечения беременных, особенно в США. В нашем исследовании в основном собраны данные о матерях, пролеченных зидовудином, а это косвенно свидетельствует о том, что при таком значительном подавлении вируса перинатальная передача ВИЧ-1 может быть чрезвычайно редкой. Эмпирической поддержкой этого положения служит недавно отмеченное значительное уменьшение частоты передачи в развитых странах [34, 35], сопровождавшее увеличение частоты использования комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности.

Основными препятствиями к этой тенденции снижения передачи ВИЧ-1 являются недостаток ранней диагностики ВИЧ-инфекции у беременных и недостаточно полное соблюдение современных комбинированных схем лечения с применением высокоэффективных антиретровирусных препаратов [36]. Таким образом, организация краткосрочной или долгосрочной защиты беременных и детей с помощью применения схем комбинированного антиретровирусного лечения будет иметь решающее значение. У некоторых лекарственных препаратов из группы аналогов нуклеозидов при испытаниях на животных и in vitro проявляется мутагенность; они также могут вызвать дисфункцию митохондрий у инфицированных лиц, получающих длительное лечение, а в одном исследовании возникло предположение, что внутриутробное воздействие этих препаратов может быть связано с дисфункцией митохондрий у отдельных новорожденных [37, 39]. Краткосрочная профилактика зидовудином оказалась безопасной для женщин и новорожденных, прослеженных на протяжении 5,6 года [40, 41]. Однако данных о длительном применении пока нет, а для получения точных сведений о безопасности препарата потребуется многолетнее наблюдение.

В большинстве зарегистрированных случаев имелся один известный иммунологический или акушерский фактор риска вертикальной передачи и более. Некоторые женщины использовали также запрещенные наркотики, что требует дальнейшей оценки в контролируемых исследованиях. Наличие РНК ВИЧ-1 не является единственным определяющим передачу фактором, существуют и другие факторы риска, способные вызвать передачу, несмотря на низкий уровень виремии.

Стандартизованный анализ, учитывающий большинство важных акушерских и иммунологических факторов риска перинатальной передачи, показал, что эффективность антиретровирусной терапии матери проявлялась вне связи с устранением этих факторов. Более того, хотя во многих парах «мать–дитя» проводилась совместная антиретровирусная терапия, многофакторный анализ позволил предположить, что лечение матери более важно. Мы не можем исключить, что неонатальное лечение в парах «мать–дитя» при уровне РНК ВИЧ-1 у матери менее 1000 копий/мл создает дополнительную защиту, однако имеющаяся база данных не позволяет выделить это в самостоятельный фактор. Лечение матери и лечение новорожденного высоко коррелируют, поэтому их регрессионные коэффициенты не могут быть полностью надежными при включении в одну и ту же модель. Количество CD4+ клеток и масса тела при рождении были независимыми прогностическими факторами передачи, однако эффективность антиретровирусной терапии матери оставалась статистически значимой и в тех случаях, когда у женщин регистрировался высокий уровень CD4+ клеток, а у новорожденных была нормальная масса тела. Наконец, в стандартизованном анализе способ родоразрешения оставался прогностическим фактором передачи даже в когорте женщин с низкой вирусной нагрузкой и не зависел от проведения антиретровирусной терапии. Однако в нашей базе данных не было четкого разграничения на плановые и срочные операции кесарева сечения, а в предварительных исследованиях показано, что только плановое кесарево сечение может уменьшить риск передачи. У женщин с исходно низким риском передачи за счет содержания РНК ВИЧ-1 менее 1000 копий/мл и применения антиретровирусной терапии потенциальное увеличение пользы от применения планового кесарева сечения для большего снижения риска передачи должно быть сравнено с потенциальным риском выполнения у матери оперативного родоразрешения.

Литература
1. Mayaus MJ, Dussaix E, Isopet J, et al. Maternal virus load during pregnancy and mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type I; the French Perinatal Cohort studies. J Infect Dis 1997; 175: 172–5.
2. Cao Y, Krogstad P, Korber BT, et al. Maternal HIV-1 viral load and vertical transmission of infecxtion: the Ariel project for the prevention of HIV transmission from mother to infant. Nat Med 1997; 3: 549–52.
3. Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral load, zidovudine treatment and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type I from mother to infant. N Engl J Med 1996; 335: 1621–9.
4. Mofenson LM, Lamber5t JS, Stiehm R, et al. Risk factors for perinatal transmission of humanimmunodeficiency virus type I in women treated with zidovudine. N Engl J Med 1999; 341: 385–93.
5. Lambert G, Thea DM. Pliner V, et al. Effect of maternal CD4+ cell count, acquired immunodeficiency syndrome, and viral load on disease progression in infants with perinatally acquired human immunodeficiency virus type I infection. J Pediatr 1997; 130: 890–7.
6. Burns DN, Landersman S, Wright DJ, et al. Influence of other maternal variables on the relationship between maternal virus and mother-to-infant transmission of human immunodeficiency virus type I. J Infect Dis 1997; 175: 1206-10.
7. The European Collaborative Study. Maternal viral load and vertical transmission of HOV-1: an important factor but not the only one. AIDS 1999; 13: 1377–85.
8. Fang G, Burger H, Grimson R, et al. Maternal plasma human immunodeficiency virus type I RNA level: a determinant and projected threshold for mother-to-child transmission. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 12100–4.
9. Dickover RE, Garratty EM, Herman Sa, et al. Identification of levels of maternal HIV-1 RNA associated with risk of perinatal transmission: effect of maternal zidovudine treatment on viral load. JAMA 1996; 275: 599–605.
10. Garcia PM, Kalish LA, Pitt J, et al. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type I RNA and the risk of perinatal transmission. N Engl J Med 1999; 34: 394–402.
11. Melvin AJ, Burchett SK, Watts DH, et al. Effect of pregnancy and zidovudin therapy of viral load in HIV-1-infected women. J Acquire Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997; 14: 232–6.
12. Mock PA, Shaffer , Bhadrakom C, et al. Maternal viral load and timing of mother-to-child HIV transmission, Bankok, Thailand. AIDS 1999; 13: 407–14.
13. Shaffer N, Roongpitsuthipong A, Siriwaisn W, et al. Maternal virus load and perinatal human immunodeficiency virus type I subtype E transmission, Thailand. J Infect Dis 1999; 179: 590–9.
14. O’Donovan D, Ariyoshi K, Milligan P, et al. Maternal plasma viral RNA levels determine marked differences in mother-to-child transmission rates of HIV-1 and HIV-2 in he Gambia, MRC/Gambia. AIDS 2000; 14: 441–8.
15. Katzenstein DA, Mbizvo M, Zijenah L, et al. Serum levels of maternal human immunodeficiency virus RNA, infant mortality, and vertical transmission of HIV in Zimbabwe, J Infect Dis 1999; 179: 1382–7.
16. Contopoulos-Ooannidis DG, Ioannidis JPA. Maternal cell-free viremia in he natural history of perinatal HIV-1 transmission: a meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998; 18L 126–35.
17. Ioannidis JPA, Contopoulos-Ioannidis DG. Maternal viral load and risk of perinatal transmission of HIV-1 [letter]. N Engl J Med 1999; 341: 1698–700.
18. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services and Henry J Kaiser Family Foundation. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47(RR-5); 43–82 (http://www.hivatis.org).
19. Centers for Disease Control and Prevention. US Public Health Service Task Force recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with HiV-1 maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmission in the United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47(RR-2): 1–30 (http://www.hivatis.org).
20. Boom R, Sol CJ, Salimans MM, Jansen CL, Wertheim-van Dillen PM, van der Noordaa J. Rapid and simple method for purification of nucleic acids. J Clin Microbiol 1990; 28: 495–503.
21. Izopet J, Poggi C, Dussaix E, et al. Assessment of a standardized reverse-transcriptase PCR assay for quantifying HIV-1 RNA in plasma and serum. J Virol Methods 1996; 60: 119–29.
22. Kern D, Collins M, Fultz T, et al. An enhanced-sensitivity branched-DNA assay for quantification of human immunodeficiency virus type I RNA in plasma. J Clin Microbiol 1996; 34: 3196–202.
23. Alaeus A, Lidman K, Sonnerborg A, Albert J. Subtype-specific problems with quantification of plasma HIV-1 RNA. AIDS 1997; 11: 859–66.
24. Lau J, Ioannidis JPA, Schmid GH. Quantitative synthesis in systematic reviews. Ann Intern Med 1997; 127: 820–6.
25. Yudkin PL, Stratton IM. How to deal with regression to the mean in intervention studies. Lancet 1996; 347: 241–3.
26. Shaffer N, Chuachoowong R, Modk PA, et al. Short-course zidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok, Thailand: a randomized controlled trial. Bankok Collaborative Perinatal HIV Transmission Study Group. Lancet 1999; 353: 773–80.
27. Connor EM, Sperling RS, Gleber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type I with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994; 331: 1173–80.
28. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type I. Rakai Project Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 921–9.
29. De Cock KM, Fowler MG, Mercier E, et al. Prevention of mother-to-child HIV transmission in resource-poor countries: translating research into policy and practice. JAMA 2000; 283: 1175–82.
30. Guar LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda; HIVNET 012 randomized trial. Lancet 1999; 354: 795–802.
31. Lew J, Reichelderfer P, Fowler M, et al. Determinations o levels of human immunodeficiency virus type I RNA in plasma: reassessment of parameters affecting assay outcome. J Clin Microbiol 1998; 36: 1471–9.
32. O’Shea S, Chrystie I, Cranston R, et al. Problems in the interpretation of HIV-1 viral load assays using commercial reagents. J Med Virol 2000; 61: 187–9.
33. Vandamme AM, Schmit JC, Van Dooren S, et al. Quantification of HIV-1 RNA in plasma: comparable results with the NASBA HIV-1 RNA QT and the AMPLICOR HIV Monitor test. J Acquire Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996; 13: 127–39.
34. Blattner W, Cooper E, Charurat M, et al. Effectiveness of potent antiretroviral therapies on reducing perinatal transmission of HIV-1 [abstract LbOr4]. In: Program and abstracts of XIII World Conference of AIDS (Durban, South Africa). 2000.
35. Shapiro D. Tuomala R, Samelson R, et al. Antepartum antiretroviral therapy and pregnancy outcomes in 462 HIV-infected women in 1998–999 (PACTG 367) [abstract 664]. In: Program and abstracts of the 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (San Francisco, CA). Alexandria, VA: Foundation for Retrovirology and Human Health, 2000.
36. Wade N, Birkhead G, Gourlay-Doyle M, et al. Perinatal HIV transmission rates among HIV-infected pregnant women in New York state [abstract 708]. In: Program and abstracts of the 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (San Francisco). Alexandria, VA: Foundation for Retrovirology and Human Health, 2000.
37. Olivero OA, Anderson LM, Diwan DA, et al. Transplacental effect of 3’-azido-2’, 3’-dedeoxythymidine (AZT): tumorigenicity in mice and genotoxicity in mice and monkeys. J Natl Cancer Inst 1997; 89; 1602–8.
38. Brinkman K, Ter Hofstede HJM, Burger DM, et al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as a common pathway. AIDS 1998; 12: 1735–44.
39. Blanche S, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999; 354: 1084–9.
40. Culnane M, Fowler M, Lee SS, et al. Lack of long-term effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. Pediatric Clinical Trials Group Protocol 219/076 Teams. JAMA 1999; 281: 151–7.
41. Hanson IC, Antonelli TA, Sperling RS, et al. Lack of tumors in infants with perinatal HIV type 1 exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999; 20: 463–7.

О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:

AFEW: Проекты