Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку >> Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-инфекции в США

Рекомендации специальной группы Службы здравоохранения к применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин в целях охраны здоровья матери и ребенка и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-инфекции в США

3 ноября 2000 г
.
ВИЧ-инфицирование и способы родоразрешения
Чтобы снизить плазменную концентрацию РНК ВИЧ до неопределяемого уровня, во время беременности оптимальная терапия должна включать антиретровирусные препараты. В период схваток и собственно родов основная задача терапии сводится одновременно к максимальному снижению риска перинатальной трансмиссии ВИЧ-1 и предупреждению осложнений, как у матери, так и у новорожденного. Качественное медицинское обслуживание беременной ВИЧ-инфицированной пациентки требует, чтобы она подробно ознакомилась с информацией, касающейся антиретровирусной терапии, способов родоразрешения и других необходимых вопросов, и могла принять собственное решение. Врач обязан с уважением отнестись к принятому пациенткой решению.
В ряде исследований, проводившихся перед определением вирусной нагрузки и началом комбинированной антиретровирусной терапии, неизменно отмечается тот факт, что кесарево сечение, выполняемое до родовых схваток и разрыва плодных оболочек (плановое или факультативное), сопровождается существенным — на 55-80% — снижением перинатальной ВИЧ-1-трансмиссии по сравнению с другими способами родоразрешения. Показатели перинатального инфицирования в зависимости от применения ЗДВ представлены в Таблице 5.
В работе были использованы данные 15 когортных исследований, в которых приняли участие более 7800 пар "мать — ребенок". Эти данные прошли обработку методом мета-анализа (106). По результатам метаанализа, у женщин, родивших с помощью факультативного кесарева сечения, уровень перинатальной ВИЧ-1-трансмиссии был статистически значимо ниже, чем в аналогичной группе пациенток, прошедших операцию по акушерским показаниям (вынужденное кесарево сечение) либо родивших естественным образом, вне зависимости от того, принимали они ЗДВ или нет. В одном из международных рандомизированных исследований у пациенток, отобранных методом случайного отбора для проведения факультативного кесарева сечения, указанный уровень составил 1,8%, причем многие из них получали ЗДВ (107). Хотя среди получавших ЗДВ женщин снижение показателей инфицирования при факультативном кесаревом сечении (в сравнении с естественными родами) было примерно таким же, как и у пациенток, не получавших ЗДВ, результат не был статистически значимым. Кроме того, в обоих исследованиях вынужденное кесарево сечение (проведенное после начала схваток или разрыва плодных оболочек) не сопровождалось значимым снижением трансмиссии инфекции по сравнению с естественными родами. Рассмотрев эти данные, Комитет по акушерской практике при Американском колледже акушеров и гинекологов опубликовал специальное заключение Комитета, относительно способов родоразрешения (108).

Трансмиссия, вирусная нагрузка и комбинированная антиретровирусная терапия
Данные вышеуказанных исследований собраны по женщинам, не получавшим комбинированную антиретровирусную терапию и не прошедшим стандартное обследование на вирусную нагрузку. Кроме того, в этих работах не делается различия между внутриутробным и внутриродовым инфицированием. Соответственно, остается неясным, насколько кесарево сечение помогает предотвратить передачу инфекции младенцам, родившимся от матерей с низким или неопределяемым уровнем РНК ВИЧ-1, которые в момент родов подвергались активному антиретровирусному лечению. В исследованиях зависимости между показателями вертикальной трансмиссии и материнским плазменным уровнем РНК ВИЧ-1, в которых были использованы аналитические методики разной степени чувствительности, трансмиссия наблюдалась даже в тех случаях, когда указанный уровень оказывался ниже порога чувствительности того или иного теста (34, 54, 109, 110). Складывается впечатление, что порогового уровня РНК ВИЧ, ниже которого можно с уверенностью говорить об отсутствии трансмиссии, не существует. В то же время предельные верхние показатели трансмиссии, рассчитанные с использованием 95%-ных доверительных интервалов по данным, полученным на женщинах с неопределяемой вирусной нагрузкой на поздних сроках беременности, аналогичны тем, которые наблюдаются среди пациенток, получающих ЗДВ и рожающих с помощью факультативного кесарева сечения. Случаи трансмиссии отмечены у одной (3,4%) из 29,0 из 32,0 из 107 и 0 из 198 женщин с неопределяемой вирусной нагрузкой (500 копий/мл и ниже) на поздних сроках беременности, 95% которых получали — как минимум — ЗДВ и почти 50% — два и более антиретровирусных препаратов (57, 58, 111, 112). Представляется маловероятным, что плановое кесарево сечение может привести к дальнейшему снижению этих и без того низких показателей трансмиссии у проходящих терапию женщин с неопределяемой вирусной нагрузкой или предотвратить внутриутробное инфицирование. Принимая во внимание разброс определяемых показателей РНК ВИЧ в области низких значений, разные пределы чувствительности количественных аналитических методик и одинаково низкие уровни перинатальной ВИЧ-трансмиссии при концентрациях РНК ВИЧ менее 1000 копий/мл, Комитет по акушерской практике предложил рассматривать показатель 1000 копий/мл как порог, выше которого пациенткам следует рекомендовать кесарево сечение в качестве дополнительной меры защиты от перинатального инфицирования (108).
При исследования небольшого числа беременных пациенток, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдались одинаково низкие показатели вертикальной трансмиссии: случаи перинатального заражения были отмечены у одной (6,7%) из 15,0 из 30 и 0 из 24 женщин, которые в период беременности получали два и более антиретровирусных препаратов (20, 69, 113). В других исследованиях, результаты которых были представлены в реферативном виде, случаи трансмиссии среди 153 пациенток, получавших высокоактивную комбинированную антиретровирусную терапию, вообще отсутствовали, а еще одна группа авторов сообщает о показателях 1% (два случая из 187) и 5,8% (три случая из 52) у женщин, получавших одновременно три препарата, включая ингибитор протеазы (114-116). Поскольку в этих работах данные о концентрации РНК ВИЧ-1 отсутствуют, остается неизвестным, что способствовало низким показателям инфицирования у пациенток, получавших комбинированное лечение — очень низкая и неопределяемая плазменная концентрация РНК или какой-то иной фактор (например, прохождение препарата сквозь плаценту, обеспечившее предэкспозиционную профилактику новорожденного). Таким образом, имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для того, чтобы определенно заявить об отсутствии зависимости между влиянием комбинированной антиретровирусной терапии на показатели вертикальной трансмиссии, с одной стороны, и на величину материнской вирусной нагрузки — с другой.

Способ родоразрешения и риск для матери
У женщин, не инфицированных ВИЧ, кесарево сечение приводит к повышению заболеваемости и смертности. Различного рода осложнения, особенно послеродовые инфекции, возникают примерно в 5-7 раз чаще при кесаревом, которое проводится с началом родовых схваток или вскоре после разрыва плодного пузыря, чем при естественных родах (117, 118). В случае планового кесарева сечения частота осложнений занимает промежуточное место между соответствующими показателями для вагинальных родов и ургентного кесарева сечения (119-123). К факторам, повышающим риск послеоперационных осложнений, относятся низкое социально-экономическое положение, генитальные инфекции, ожирение или пониженное питание, курение и увеличенная продолжительность родовых схваток или разрыва плодных оболочек.
Частота и тяжесть осложнений кесарева сечения у ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-неинфицированных женщин примерно одинаковы. В Европейском рандомизированном исследовании серьезные осложнения ни в одной из этих групп не отмечались (107). Однако послеродовая лихорадка наблюдалась у двух (1,1%) из 183 женщин, родивших естественным путем, и у 15 (6,7%) из 225 пациенток, подвергшихся кесаревому сечению (р = 0,002). Частота случаев выраженного послеродового кровотечения и анемии в обеих группах была сходной. Среди 497 женщин, принявших участие в исследовании PACTG 185, только эндометрит, раневые инфекции и пневмония отмечались чаще у пациенток, родивших кесаревым сечением (плановым или ургентным), по сравнению с женщинами, родившими естественным путем (124). Но в целом частота осложнений оставалась в пределах, характерных для аналогичных акушерских контингентов. Наконец, анализ данных около 1200 женщин, включенных в "Исследование трансмиссии у женщин и младенцев", продемонстрировал достоверное повышение частоты послеродовой лихорадки неустановленного происхождения при факультативном кесаревом сечении по сравнению со спонтанными вагинальными родами. Это повышение, однако, не касалось маточного кровотечения, выраженной анемии, эндометрита и инфекций мочевыводящих путей (125). В двух последних исследованиях кесарево сечение в отсутствие родовых схваток и разрыва плодных оболочек проводилось не с целью профилактики ВИЧ-трансмиссии, а по акушерским показаниям, таким как наличие в анамнезе хирургического родоразрешения или тяжелая преэклампсия, в связи с чем частота осложнений могла быть выше, чем при плановой операции, выполняемой исключительно в целях снижения перинатального инфицирования.
В отличие от обсуждавшихся выше крупных когортных исследовательских проектов, в трех ретроспективных и одном проспективном исследованиях с использованием контрольных групп были получены данные, указывающие на повышение риска осложнений, связанных с хирургическим вмешательством, у ВИЧ-инфицированных пациенток в сравнении с неинфицированными женщинами, рожавшими кесаревым сечением после начала схваток или разрыва плодных оболочек (126-129). В трех указанных ретроспективных исследованиях в группе ВИЧ-инфицированных антибиотики после родов использовались значительно чаще, чем среди неинфицированных, хотя достоверное увеличение частоты случаев послеродового эндометрита наблюдалось только в одном из этих исследований. В двух из них у ВИЧ-инфицированных женщин чаще возникала раневая инфекция. Во всех исследованиях пневмония развилась только у ВИЧ-инфицированных пациенток. В трех ретроспективных исследованиях частота осложнений была обратно пропорциональна абсолютному или процентному показателю численности лимфоцитов CD4+.
Результаты проспективного исследования 33 ВИЧ-инфицированных пациенток и 168 представительниц контрольной группы также продемонстрировали повышение частоты послеродовой пневмонии у инфицированных женщин, рожающих с помощью кесарева сечения, при отсутствии сравнительного увеличения частоты случаев послеродовой лихорадки или переливания крови (129). Частота возникновения послеродовых осложнений зависела от клинической стадии основного заболевания (категории В или С по классификации CDC), но, в отличие от ретроспективных исследований, не была связана с численностью лимфоцитов CD4+.
Анализ полученных данных позволяет заключить, что в сравнении с вагинальными родами кесарево сечение у ВИЧ-инфицированных пациенток вызывает тот же рост осложнений, что и у неинфицированных женщин. Хотя эти данные и указывают на более высокую частоту случаев пневмонии среди ВИЧ-инфицированных, следует иметь в виду, что в большинстве своем они были получены в ходе ретроспективных и нерандомизированных исследований и, следовательно, могут зависеть от различий диагностического и популяционного свойства. В большинстве исследований частота осложнений находилась в пределах, характерных для неинфицированного контингента, подверженного действию аналогичных факторов риска. Говоря о последних, следует заметить, что такие факторы риска послеродовой заболеваемости, как недостаточное питание и сопутствующие генитальные инфекции, имеют особенно широкое распространение среди ВИЧ-инфицированных пациенток. Для ВИЧ-инфицированных женщин с низкой численностью лимфоцитов CD4+ характерна повышенная частота послеоперационных осложнений, но показатели перинатального инфицирования можно снизить кесаревым сечением. Все беременные ВИЧ-инфицированные пациентки должны быть проинформированы о рисках, сопряженных с кесаревым сечением.

Определение графика планового кесарева сечения
Если принято решение провести плановое кесарево в целях предотвращения ВИЧ-инфицирования новорожденного, ACOG рекомендует сделать это на 38-й неделе беременности. Срок вынашивания определяется по клиническим данным и результатам УЗИ, проведенном в первом или втором триместре; от амниоцентеза по возможности следует отказаться (108). Если плановое кесарево сечение у ВИЧ-инфицированных женщин проводится без подтверждения легочной зрелости плода, ACOG рекомендует подождать до полного истечения 39 недель либо до начала родовых схваток, что позволит максимально снизить вероятность осложнений у новорожденного (130). Следует помнить, однако, что кесарево на 38-й неделе по сравнению с 39-й неделей связано с достоверным (хотя и не очень высоким в абсолютном выражении) увеличением риска респираторного дистресс-синдрома у новорожденного, требующего механической вентиляции легких (131, 132). Принимая решение о сроках проведения кесарева сечения, указанный риск необходимо сопоставить с опасностью начала схваток или разрыва плодных оболочек в период между 38-й и 39-й неделями. Пациентка, принимающая решение о сроках и способе родоразрешения, должна быть проинформирована обо всех потенциальных рисках и пользе как для нее самой, так и для будущего ребенка.

Профилактические мероприятия во внутриродовом периоде
За три часа до начала планового кесарева сечения пациентке начинают внутривенно вводить ЗДВ в стандартной дозировке (76). Независимо от способа родоразрешения, женщина должна продолжать прием всех антиретровирусных препаратов, которые она принимала в дородовом периоде. В связи с повышенной опасностью инфекции некоторые клиницисты прибегают к назначению профилактических антибиотиков, хотя специальных исследований (с привлечением контрольных групп) по оценке эффективности антимикробной профилактики у ВИЧ-инфицированных женщин, подвергающихся плановому родоразрешающему хирургическому вмешательству, не проводилось (133).
Что касается оптимальной тактики ведения вагинальных родов, то полной ясности в этом вопросе пока нет. Установлено, что увеличение длительности пребывания плодных оболочек в состоянии разрыва является фактором риска перинатальной трансмиссии у женщин, не получающих антиретровирусного лечения (70, 109, 134, 135). В отношении пациенток, получающих ЗДВ, в некоторых исследованиях продемонстрировано повышение риска трансмиссии при длительности срока разрыва плодных оболочек достигающей четырех и более часов (9, 58), однако в других работах эти данные не подтверждаются (57, 111). Вопрос о добавочном риске перинатальной ВИЧ-1-трансмиссии, связанном с длительным сроком разрыва плодных оболочек, и о критической продолжительности этого срока у женщин, получающих антиретровирусную терапию и имеющих низкие показатели вирусной нагрузки, остается открытым. Некоторые, хотя и не все, авторы относят к числу факторов, повышающих риск вертикальной трансмиссии, акушерские процедуры, в результате которых возникает опасность контакта плода с кровью матери, такие как амниоцентез и использование инвазивных датчиков (57, 136-138). Поэтому в ситуациях, когда, несмотря на продолжающиеся родовые схватки, плодный пузырь остается интактным, не рекомендуется прибегать к искусственному разрыву или использованию инвазивных датчиков — эти процедуры необходимо использовать только по акушерским показаниям и при незначительной прогнозируемой длительности периода разрыва плодных оболочек или продолжительности процедуры снятия показаний. При спонтанном разрыве плодных оболочек до наступления или на раннем этапе родовых схваток можно перейти к активному ведению родов, с тем, чтобы сократить их длительность.
В заключение отметим, что решение о том, какой способ родоразрешения является оптимальным для той или иной ВИЧ-инфицированной пациентки, носит комплексный характер и зависит от множества различных факторов. Решение принимает сама пациентка после обсуждения со своим врачом всех известных и возможных выгод и рисков для нее самой и для будущего ребенка. Врач обязан с уважением отнестись к этому решению и создать пациентке все необходимые условия для будущих родов в соответствии с выбранным ею способом родоразрешения.

Рекомендации
В беседе с ВИЧ-инфицированной беременной пациенткой о риске перинатального заражения плода (новорожденного) необходимо отметить следующие моменты:
- Энергичные мероприятия, направленные на поддержание здоровья пациентки, включая использование высокоактивного антиретровирусного лечения, должны привести к снижению как вирусной нагрузки, так и показателей вертикальной трансмиссии. Для того чтобы достичь снижения перинтального ВИЧ-инфицирования, роженица должна, как минимум, получить ЗДВ-профилактику по протоколу PACTG 076 при условии отсутствия у нее непереносимости к этому препарату.
- В период беременности необходимо следить за плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 в соответствии с рекомендациями в отношении взрослых ВИЧ-инфицированных больных. Консультируя пациентку по вопросу о способе родоразрешения, врач должен исходить из последних показателей вирусной нагрузки у консультируемой.
- Плановое кесарево сечение может способствовать снижению перинатального ВИЧ-1-инфицирования у пациенток с неизвестным уровнем РНК ВИЧ, если они либо не получают никакого антиретровирусного лечения, либо принимают ЗДВ с профилактической целью. В процитированных выше исследованиях плазменные показатели РНК ВИЧ не определялись, что не позволило оценить потенциальные выгоды хирургического способо родоразрешения у женщин с низким уровнем РНК ВИЧ.
- Пациенток с уровнем РНК ВИЧ-1 выше 1000 копий/мл необходимо проинформировать о преимуществах планового кесарева сечения с точки зрения снижения риска вертикальной трансмиссии.
- Пациенткам с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ниже 1000 копий/мл следует сообщить, что данных, позволяющих с уверенностью говорить о преимуществе кесарева сечения для здоровья новорожденных, недостаточно. С учетом и без того низких показателей перинатального инфицирования в этой группе, мало вероятно, что плановое кесарево сечение будет способствовать их дальнейшему снижению.
- Имеющихся данных недостаточно для однозначного ответа на вопрос о том, может ли кесарево сечение, проведенное вскоре после начала родовых схваток или через очень короткий промежуток времени после разрыва плодных оболочек с целью сокращения длительности периода схваток и недопущения вагинальных родов, способствовать снижению риска вертикальной трнсмиссии ВИЧ. Пациентки, которым первоначально планировалось сделать кесарево сечение, но которые поступили в родильное отделение с естественным разрывом плодных оболочек, требуют индивидуального подхода, основывающегося на данных о длительности разрыва, активности родовой деятельности, плазменных показателях РНК ВИЧ, текущем антиретровирусном лечении и некоторых других клинических факторах.
- Пациентку необходимо проинформировать о связанном с кесаревым сечением риске. Принимая окончательное решение, она должна сопоставить эти риски с преимуществами, которые дает эта операция новорожденному.
- Пациенток следует ставить в известность о том, что имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для принятия однозначных, не подлежащих сомнению решений. Именно поэтому, окончательное слово остается за пациенткой, и врач обязан уважительно отнестись к ее мнению и последовать принятому женщиной решению.
Таблица 5. Уровень перинатальной трансмиссии в зависимости от применения ЗДВ и способа родоразрешения

		Уровень трансмиссии
Тип исследования (библиографическая ссылка)	Лечение	Факультативное кесарево сечение	Другие способы	Коэффициент вероятности (95% ИД)
Данные наблюдений (106)	Без ЗДВ	58/559 (10,4%)	1021/5385 (19%)	0,49 (0,4-0,7) 0,26 (0,07-
Рандомизированное исследование (107)	Без ЗДВ ЗДВ	2/51 (4%) 1/119 (1%)	16/82(20%) 5/117(4%)	0,20 (0-0,8) 0,20 (0-0,7)

Библиография
1. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331:1173-1180.
2. CDC. Recommendations of the Public Health Service Task Force on use of zidovudine to reduce perinatal transmission of human immunodeficiency virus. MMWR;1994;43 (No. RR-11):1-21.
3. CDC. U.S. Public Health Service recommendations for human immunodeficiency virus counseling and voluntary testing for pregnant women. MMWR 1995;44 (No. RR-7): 1-14.
4. Cooper ER, Nugent RP, Diaz C, et al. After AIDS Clinical Trial 076: the changing pattern of zidovudine use during pregnancy, and the subsequent reduction in vertical transmission of human immunodeficiency virus in a cohort of infected women and their infants. J Infect Dis 1996;174:1207-1211.
5. Fiscus SA, Adimora AA, Schoenbach VJ, et al. Perinatal HIV infection and the effect of zidovudine therapy on transmission in rural and urban counties. JAMA 1996;275:1483-1488.
6. Fiscus SA, Adimora AA, Schoenbach VJ, et al. Trends in human immunodeficiency virus (HIV) counseling, testing, and antiretroviral treatment of HIV-infected women and perinatal transmission in North Carolina. J Infect Dis 1999;180:99-105.
7. Thomas P, Singh T, Bornschlegel K, et al. Use of ZDV to prevent perinatal HIV in New York City (NYC) [Abstract]. Proceedings from the Fourth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Washington. D.C., January 22-26, 1997 (Abstract 176).
8. Mayaux M-J, Teglas J-P, Mandelbrot L, et al. Acceptability and impact of zidovudine for prevention of mother-to-child human immunodeficiency virus-1 transmission in France. J Pediatr 1997;131:857-862.
9. Simonds RJ, Steketee R, Nesheim S, et al. Impact of zidovudine use on risk and risk factors for perinatal transmission of HIV. AIDS 1998;12:301-308.
10. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, et al. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life span, and viral generation time. Science 1996;271:1582-1586.
11. Havlir DV, Richman DD. Viral dynamics of HIV: implications for drug development and therapeutic strategies. Ann Intern Med 1996;124:984-994.
12. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725-733.
13. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997;337:734-739.
14. CDC. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. MMWR 1998;47 (RR-5):39-82 (and updates http://www.hivatis.org).
15. Mofenson LM. Interaction between timing of perinatal human immunodeficiency virus infection and the design of preventive and therapeutic interventions. Acta Paediatr Suppl 1997; 491:1-9.
16. Olivero OA, Anderson LM, Diwan BA, et al. Transplacental effects of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (AZT): tumorigenicity in mice and genotoxicity in mice and monkeys. J Natl Cancer Inst 1997;89:1602-1608.
17. Minkoff H, Augenbraun M. Antiretroviral therapy for pregnant women. Am J Obstet Gynecol 1997;176:478-489.
18. Mills JL. Protecting the embryo from X-rated drugs. N Engl J Med 1995;333:124-5.
19. CDC. Pregnancy outcomes following systemic prenatal acyclovir exposure- June 1, 1984 June 30, 1993. MMWR 1993;42:806-809.
20. Lorenzi P, Spicher VM, Laubereau B, Hirschel B, Kind C, Rudin C, Irion O, Kaiser L. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. Swiss HIV Cohort Study, the Swiss Collaborative HIV and Pregnancy Study, and the Swiss Neonatal HIV Study [see comments]. AIDS 1998;12:F241-247.
21. Martin R, Boyer P, Hammill H, Peavy H, Platzker A, Settlage R, Shah A, Sperling R, Tuomala R, Wu M. Incidence of premature birth and neonatal respiratory disease in infants of HIV-positive mothers. The Pediatric Pulmonary and Cardiovascular Complications of Vertically Transmitted Human Immunodeficiency Virus Infection Study Group. J Pediatr 1997;131:851-856.
22. Leroy V, Ladner J, Nyiraziraje M, De Clercq A, Bazubagira A, Van de Perre P, Karita E, Dabis F. Effect of HIV-1 infection on pregnancy outcome in women in Kigali, Rwanda, 1992-1994. Pregnancy and HIV Study Group. AIDS 1998;12:643-650.
23. Brocklehurst P, French R. The association between maternal HIV infection and perinatal outcome: a systematic review of the literature and meta-analysis. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:836-848.
24. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory: reports of diabetes and hyperglycemia in patients receiving protease inhibitors for treatment of human immunodeficiency virus (HIV). Food and Drug Administration, Public Health Service, Department of Health and Human Services, Rockville, MD: June 11, 1997.
25. Visnegarwala F, Krause KL, Musher DM. Severe diabetes associated with protease inhibitor therapy [letter]. Ann Intern Med 1997;127:947.
26. Eastone JA, Decker CF. New-onset diabetes mellitus associated with use of protease inhibitor [letter]. Ann Intern Med 1997;127:948.
27. Dube M. Metabolic complications of antiretroviral therapies. AIDS Clinical Care 1998;10:41-48.
28. Brinkman K, Ter Hofstede HJM, Burger DM, et al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998;12:1735-1744.
29. Martin JL, Brown DE, Matthews-Davis N, Reardon JE. Effects of antiviral nucleoside analogues on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994;38:2743-2749.
30. Blanche S, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999;354:1084-1089.
31. Smith ME and the U.S. Nucleoside Safety Review Working Group. Ongoing nucleoside safety review of HIV-exposed children in U.S. studies. Second Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to Infants. September 1-6, 1999, Montreal, Canada (Abstract 096).
32. Lange J, Stellato R, Brinkman K, et al. Review of neurological adverse events in relation to mitochondrial dysfunction in the prevention of mother to child transmission of HIV: PETRA study. Second Conference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mothers to Infants. September 1-6, 1999, Montreal, Canada (Abstract 250).
33. Morris AAM, Carr A. HIV nucleoside analogues: new adverse effects on mitochondria? Lancet 1999;354:1046-1047.
34. Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. N Engl J Med 1996;335:1621-1629.
35. Sandberg JA, Slikker W Jr. Developmental pharmacology and toxicology of anti-HIV therapeutic agents: dideoxynucleosides. FASEB J 1995;9:1157-1163.
36. Qian M, Bui T, Ho RJY, Unadkat JD. Metabolism of 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT) in human placental trophoblasts and hofbauer cells. Biochem Pharmacol 1994;48:383-389.
37. Dancis J, Lee JD, Mendoza S, Liebes L. Transfer and metabolism of dideoxyinosine by the perfused human placenta. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1993;6:2-6.
38. Sandberg JA, Binienda Z, Lipe G, Slikker Jr W. Placental transfer and fetal disposition of dideoxycytidine (ddC) and dideoxyinosine (ddI) [Abstract]. Toxicologist 1994;14;434.
39. Eastman PS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral genotypic zidovudine resistance and infrequent failure of zidovudine therapy to prevent perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in Pediatric AIDS Clinical Trial Group Protocol 076. J Infect Dis 1998;177:557-564.
40. Antiretroviral Pregnancy Registry. PharmaResearch Corporation, Wilmington, NC. January 1989 — July 1997.
41. Culnane M, Fowler MG, Lee SS, et al. Lack of long-term effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. JAMA 1999;281:151-157.
42. Hanson IC, Antonelli TA, Sperling RS, et al. Lack of tumors in infants with perinatal HIV-1 exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. J Acquir Immune Defic Syndr 1999;20:463-467.
43. Bardeguez A, Mofenson LM, Fowler M, et al. Lack of clinical or immunologic disease progression with transient use of zidovudine (ZDV) to reduce perinatal HIV transmission in PACTG 076. 12th World AIDS Conference. Geneva, Switzerland, June 28-July 3, 1998 (Abstract 12233).
44. Stiehm ER, Lambert JS, Mofenson LM, et al. Efficacy of zidovudine and hyperimmune HIV immunoglobulin for reducing perinatal HIV transmission from HIV-infected women with advanced disease: results of Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 185. J Infect Dis 1999;179:567-575.
45. Shaffer N, Chuachoowong R, Mock PA, et

О работе AFEW по профилактике передачи ВИЧ от матери к ребенку см.:

AFEW: Проекты