Библиотека (статистика, документы, ссылки): Профилактика ВИЧ/СПИДа среди потребителей инъекционных наркотиков >> Медицинские вопросы >> Повышает ли инфекция, вызванная вирусом гепатита С, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции?

Повышает ли инфекция, вызванная вирусом гепатита С, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции?

Данное издание выпускается при финансовой поддержке программы здравоохранения MATRA Министерства иностранных дел Королевства Нидерландов и CORDAID

Стивен Дж. Росси, Пол А. Волбердинг, Тереза Л. Рай

Перевод осуществлен организацией "СПИД Фонд Восток-Запад"
(AIDS Foundation East-West – AFEW)

Заболевания печени становятся все более частой причиной смерти носителей вируса иммунодефицита (ВИЧ) [1]. Передача вируса гепатита С (ВГС) может произойти при инъекциях с использованием зараженного инструментария или при гемотрансфузиях; половой путь передачи для ВГС не характерен. [2, 3]. ВИЧ ускоряет процесс прогрессирования заболеваний печени, связанных с ВГС [4], поэтому, исследования и разработка методов лечения гепатита С у пациентов с ВИЧ/ВГС коинфекцией яв-ляются первоочередной задачей. В настоящее время опыт комбинированного лече-ния пациентов с сопутствующей инфекцией интерфероном и рибавирином ограничен, так как возникают опасения относительно лекарственного взаимодействия меж-ду этими препаратами и препаратами для лечения ВИЧ (особенно взаимодействия рибавирина и зидовудина, рибавирина и диданозина) [5]. Недавно полученные данные указывают на более быстрое развитие цирроза у пациентов с ВИЧ/ВГС коин-фекцией и низким числом СD4 клеток, не получавших терапию ингибиторами протеазы и злоупотреблявших алкоголем [6]. Данные наблюдения позволяют предпо-ложить, что эффективное лечение ВИЧ может замедлить прогрессивное развитие заболеваний печени, связанных с ВГС.
В настоящий момент остается малоизученным вопрос о том, влияет ли ВГС-инфекция на течение ВИЧ-инфекции, и если да, то каким образом. Согласно результатам исследований, которые проводились до появления высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), скорость развития СПИДа и выживаемость были оди-наковыми как у пациентов с ВИЧ/ВГС коинфекцией, так и у пациентов, инфицированных только ВИЧ [7]. ВГС как таковой не привлекал особого внимания, поскольку угрозу для жизни представлял ВИЧ. Однако с момента появления ВААРТ многое изменилось. На фоне возросшей ожидаемой продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных людей ВГС-инфекция стала считаться проблемой, которая может неблагоприятно повлиять на их выживаемость. Более того, похоже, что гепатотоксичность антиретровирусных препаратов, особенно ритонавира – ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы – диданозина и ставудина сильнее выражена у пациентов с ВГС, чем у тех, кто этим вирусом не инфицирован [8-10]. Таким образом, ВГС способен вызвать прогрессирующее поражение печени, что может помешать проведению эффективной антиретровирусной терапии.
Данные, касающиеся влияния ВГС на естественное течение ВИЧ-инфекции противоречивы. Согласно результатам исследования, проведенного Гребом с соавт. (Greub et al) [11], среди большой когорты ВИЧ-инфицированных в Швейцарии, наличие ВГС-инфекции повышало вероятность развития новых осложнений, связанных со СПИДом, и риск смерти при средней длительности наблюдения 28 месяцев. Это относилось, в основном, к пациентам, активно употребляющим инъекционные наркотики [9]. Тем не менее, снижение продолжительности жизни среди пациентов с сопутствующей инфекцией, похоже, не связано с плохой реакцией на ВААРТ, поскольку зависимости между инфицированностью ВГС и вероятностью снижения уровня РНК ВИЧ ниже 400 копий/мл обнаружено не было [11]. Действительно, у пациентов с ВГС-инфекцией увеличение числа CD4 клеток в результате антиретровирусной терапии было менее выраженным, чем у пациентов с изолированной ВИЧ-инфекцией. Авторы выдвинули гипотезу, согласно которой ВГС может оказывать прямое патогенное влияние на лимфоциты, нарушая процесс восстановления иммунной системы в результате антиретровирусного лечения, чем объясняются как прогрессирование ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа, так и задержка восстановления числа CD4 клеток у пациентов с сопутствующим ВГС. Другие исследователи также сообщают о подобной нарушенной реакции пролиферации CD4 клеток у пациентов, инфицированных ВИЧ/ВГС, несмотря на подавление репликации РНК ВИЧ [12].
Похоже, что эти результаты противоречат данным, полученным Сулковски с соавт. (Sulkowski et al) [13] и опубликованным в этом же выпуске журнала. В его исследовании не было обнаружено различий между риском развития новых заболеваний, связанных со СПИДом, или смерти у пациентов с ВГС или без него [13]. Продолжительность жизни среди пациентов, инфицированных ВГС, с исходным числом СD4 клеток 50-200 в мкл была снижена, однако при использовании многофакторной модели, в которой учитывалась ВААРТ, это снижение не подтвердилось.
У пациентов с ВГС отмечалась повышенная (но статистически незначимая) вероятность снижения числа CD4 клеток менее 200 в мкл, и эта связь между числом CD4 клеток и ВГС не была подтверждена при проведении многофакторного регрессионного анализа [13]. Таким образом, сообщение Сулковски с соавт. позволяет сделать предположение, что ВГС не играет прямой роли в прогрессировании ВИЧ-инфекции. Вероятнее, что процесс лечения ВИЧ-инфицированных пациентов осложняется из-за сопутствующего ВГС. Высокоактивная антиретровирусная терапия реже назнача-лась пациентам с ВГС (54% ВГС-инфицированных и 67% пациентов без ВГС-инфекции получали ВААРТ), и продолжительность ВААРТ у ВГС-инфицированных была меньше, чем у пациентов без ВГС, за исключением подгруппы пациентов с исходным числом CD4 клеток менее 50 в мкл. Разница в продолжительности жизни среди ВГС-инфицированных и неинфицированных пациентов, наблюдаемые в евро-пейском исследовании, вряд ли были связаны с различиями в антиретровирусной терапии, поскольку неблагоприятное влияние ВГС наблюдалось даже у тех ВИЧ-инфицированных пациентов, лечение которых можно было считать успешным [11]. Различия в результатах могут быть просто следствием разброса в демографических показателях изучаемой популяции. Тем не менее, в других когортах было показано, что развитие болезни с момента выявления ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа проис-ходило одинаково как у пациентов с изолированной ВИЧ-инфекцией, так и у пациентов с сопутствующим гепатитом С, что подтверждает гипотезу об отсутствии прямого влияния ВГС на течение ВИЧ-инфекции [14].
Каким образом эти исследования могли бы помочь клиницистам в лечении пациентов с ВГС/ВИЧ коинфекцией? Согласно отчету Сулковски и соавт. [13], низкая смертность (2,9%) среди пациентов, у которых благодаря ВААРТ удалось добиться контроля над репликацией ВИЧ, подтверждает необходимость в лечении даже пациен-тов с сопутствующим гепатитом С, которые активно употребляют инъекционные наркотики. Однако выбор специфической антиретровирусной терапии представляет собой проблему. Применение схем лечения, с использованием ингибиторов протеазы, особенно ритонавира, было связано с более частым возникновением гепатотоксических эффектов III-IV степени у пациентов с сопутствующей инфекцией, чем у пациентов без ВГС-инфекции [8]. Связь между этими токсическими эффектами и широким использованием схем лечения низкими дозами ритонавира до конца не определена. У многих пациентов эти токсические эффекты обратимы, и их роль в развитии тяжелой печеночной недостаточности еще предстоит выяснить [15]. Невирапин так-же вызывает гиперчувствительность - реакцию, которая может привести к тяжелому поражению печени [9]. Еще одной проблемой является лактатацидоз, возникающий при приеме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зальцитабин, диданозин и ставудин) [10]. Некоторые лекарственные средства (такие, как диданозин или ставудин) не следует применять при наличии тяжелого заболевания печени или при использовании рибавирина в терапии ВГС.
Несмотря на то что гепатотоксические эффекты чаще развиваются у пациентов с ВГС/ВИЧ коинфекцией, чем у тех, кто инфицирован только ВИЧ [8], многие из этих эффектов поддаются коррекции путем проведения тщательного мониторинга, подбором дозы или переходом на альтернативные схемы лечения в случае проявления токсических эффектов. Как было показано, более важно то, что недостаточное подавление репликации ВИЧ отрицательно влияет на развитие ВИЧ-инфекции и на прогрессирование вирусного гепатита С [6]. Таким образом, при любых сомнениях, связанных с гепатотоксическими эффектами, на первом месте должен быть выбор оптимальной схемы антиретровирусной терапии. К сожалению, в нескольких исследованиях показано, что клиницисты, опасаясь возможного развития гепатотоксических эффектов, зачастую откладывают начало антиретровирусной терапии ВГС-инфицированным [16].
В этих исследованиях также сделаны выводы относительно времени начала лечения ВГС по сравнению с лечением ВИЧ. Если колеблющийся уровень печеночных ферментов потенциально задерживает начало антиретровирусной терапии или сокращает период антиретровирусной терапии, то сопутствующая ВГС-инфекция мо-жет поставить под угрозу лечение ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенту, находящемуся на ранней стадии ВИЧ-инфицирования, необходимо назначить терапию гепатита С до начала лечения ВИЧ-инфекции, даже если у такого ВГС-инфицированного пациента наблюдается легкая форма болезни печени. Если благодаря терапии удалось добиться длительного снижения количества РНК ВГС до та-кого уровня, который обычно ассоциируется с сохранной активностью аланинаминотрансферазы сыворотки, то антиретровирусную терапию можно начинать и эффективно проводить, не опасаясь проявления гепатотоксических эффектов.
Насколько вероятно то, что очищение организма от ВГС возможно с помощью комбинированного применения интерферона и рибавирина? Методики лечения вирусно-го гепатита С улучшаются. Во время клинических испытаний пегилированного ин-терферона и рибавирина в течение сорока восьми недель удалось добиться устойчивого очищения организма от вируса у 54-56% пациентов [17,18]. Тем не менее, реакция на лечение у пациентов с генотипом 1 ВГС отмечалась лишь в 40% случаев [17,18], к сожалению, данный генотип встречается у 76-97% пациентов с ВИЧ-инфекцией [3]. Более того, у пациентов с сопутствующей инфекцией возможны отно-сительные противопоказания (при ВГС терапии, например, неконтролируемая депрессия), и многие из них не смогут начать терапию интерфероном. Кроме того, повышенная токсичность рибавирина, особенно в отношении кроветворения у пациентов с угнетенной в результате использования антиретровирусных препаратов функ-цией костного мозга, ограничивает применение современных схем лечения ВГС-инфекции [17, 18].
Таким образом, похоже, что у многих пациентов с ВИЧ/ВГС коинфекцией отсутствует возможность эффективного лечения с помощью современных схем терапии ВГС. Лечение вирусного гепатита С у тех пациентов, которые смогут его перенести, необ-ходимо проводить либо до начала терапии ВИЧ-инфекции (если ее можно отсрочить), либо во время терапии ВИЧ, чтобы замедлить прогрессирование заболевания печени. Тем не менее, необходимо также рассматривать и другие подходы. Можно применять схемы лечения с минимумом гепатотоксических эффектов или продолжать лечение и при небольшом повышении уровня печеночных ферментов вместо того, чтобы часто переходить от одной схемы лечения ВИЧ-инфекции к другой. По-мимо этого, чтобы добиться оптимального контроля над ВГС/ВИЧ коинфекцией, потребуется сообщить врачам новые сведения о взаимодействии противовирусных ВИЧ и ВГС препаратов, постоянно напоминать пациентам о необходимости выполнения назначенных схем лечения, предоставить информацию и тем, и другим о необходимости отказа от употребления алкоголя. Очевидно, что проблема лечения пациентов с сопутствующей инфекцией обусловливает необходимость разрабаты-вать улучшенные методы лечения вирусного гепатита С, которые не будут такими токсичными, как современные схемы, основанные на применении интерферона.

Сведения об авторах и статье
Организации, в которых выполнялась работа: Медицинская служба, Департамент медицинского центра Администрации США по делам ветеранов, Калифорнийский университет, Сан-Франциско.
Автор, ответственный за переписку, и рассылка оттисков: Teresa L. Wright, MD, Gastroenterology Section 111B, Veterans Administration Medical Center, 4150 Clement St, San Francisco, CA 94121 (e-mail: twright@itsa.ucsf.edu).
Публикуемые статьи отражают точку зрения авторов и журнала, которая не обязательно совпадает с точкой зрения Американской медицинской ассоциации.
Финансирование. Научные исследования д-ра Росси финансируются из средств, предоставляемых в форме грантов, а также средств, выплачиваемых ему в качестве спонсорской помощи в виде гонораров за сотрудничество, чтение лекций и оказание консультационных услуг следующими организациями: Akros, CTI, Eli Lilly, Gilead Sciences, ICN Pharmaceuticals, Rigel, Roche Laboratories и Schering Plough. Д-ру Волбердингу выплачиваются гонорары за сотрудничество и консультационные услуги следующими организациями: Abbott, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck и NIAID (Научно-исследовательский центр по проблемам СПИДа). Д-ру Райт выделялись средства в форме грантов и финансовой поддержки научных исследований, а также вознаграждения за консультационные и прочие услуги и за представление интересов следующих организаций: Eli Lilly and Company, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche, Intermune, Ortho-Biotech, Roche и Schering Plough.
Литература
1. Bica I, McGovern B, Dhar R, et al.
Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection [Повышенная смертность на последней стадии печеночной недостаточности у инфицированных с вирусом иммунодефицита человека].
Clin Infect Dis.
2001;32:492-497.
2. Alter M, Kruszon-Moran D, Nainan O, et al.
The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994 [Распространенность гепатита C в Соединенных Штатах с 1988 по 1994 гг.].
N Engl J Med.
1999;341:556-562.
3. Sulkowski MS, Brinkley-Laughton S, Thomas DL.
HCV and HIV coinfection: prevalence, genotype distribution and severity of liver disease [Сопутствующие инфекций ВГС и ВИЧ: распространенность, распределение генотипа и тяжесть пора-жения печени].
Hepatology.
2000;32:212A.
4. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al.
Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients [Развитие фиброза печени у ВИЧ-инфицированных с сопутствующей HCV-инфекцией].
Hepatology.
1999;30:1054-1058.
5. Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S.
Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection [Повышенная митохондриальная токсичность, вызванная рибавирином, у пациентов с инфекцией ВИЧ/ВГС].
Lancet.
2001;357:280-281.
6. Benhamou Y, Di Martino V, Bochel M, et al.
Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus- and hepatitis C-coinfected patients [Факторы, оказывающие влияние на фиброз печени у ВИЧ-инфицированных с сопутствующей ВГС-инфекцией].
Hepatology.
2001;34:283-287.
7. Wright T, Hollander H, Pu X, et al.
Hepatitis C in HIV-infected patients with and without AIDS [Гепатит С у ВИЧ-инфицированных со СПИДом и без него].
Hepatology.
1994;20:1152-1155.
8. Sulkowski M, Thomas D, Chaisson R, Moore R.
Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection [Гепатотоксичность, связанная с приемом антиретровирусных препаратов, у взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, и роль вирусного гепатита С или B].
JAMA.
2000;283:74-80.
9. Aceti A, Pasquazzi C, Zechini B, De Bac C.
Hepatotoxicity development during antiretroviral therapy containing protease inhibitors in patients with HIV [Развитие гепатотоксичности во время антиретровирусного лечения ингибиторами протеазы у ВИЧ-инфицированных].
J Acquir Immune Defic Syndr.
2002;29:41-48.
10. Bartlett JG, et al.
Severe liver toxicity in patients receiving two nucleoside analogues and a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [Тяжелое токсическое поражение печени у пациентов, получающих два аналога нуклеозидов и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы].
In: Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Ill. Abstract 19.
11. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al.
Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection [Прогрессирование заболевания, выживаемость и восстанов-ление иммунитета у ВИЧ-1-инфицированных с сопутствующей ВГС-инфекцией].
Lancet.
2000;356:1800-1805.
12. Rimland D, Guest JL, Anderson KB.
The effect of hepatitis C co-infection on survival in the HIV Atlanta VA Cohort Study (HAVACS) in the post-HAART Era [Когортное исследование в Атланте: влияние сопутствующей инфекции ВГС на выживаемость ВИЧ-инфицированных после появления ВААРТ].
In: Program and Abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Feb-ruary 24-28, 2002; Seattle, Wash. Abstract # 658-M.
13. Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, et al.
Hepatitis C and progression of HIV disease [Гепатит С и прогрессирование ВИЧ-инфекции].
JAMA.
2002;288:199-206.
14. Law P, Duncombe C, Dore G, et al.
Impact of viral hepatitis co-infection on response to antiretroviral therapy among a cohort of Thai HIV-infected patients enrolled in HIV-NAT Trials [Влияние сопутствующей инфекции вирусного гепатита на эффективность антиретровирусной терапии в когорте ВИЧ-инфицированных пациентов, участвующих в клиническом испытании в Таиланде].
In: Program and Abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 24-28, 2002; Seattle, Wash. Abstract # 661-M.
15. Der Brinker M, et al.
Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection [Сопутствующая инфекция ВГВ и ВГС и риск токсического поражения печени при ВААРТ у ВИЧ-1-инфицированных].
AIDS.
2000;14:2895-2902.
16. Hare CB, Peters MG, Watson JJ, et al.
Viral hepatitis, liver damage, and antiretroviral prescribing patterns in an HIV community network [Вирусный гепатит, поражение печени и схемы назначения антиретровирусных препаратов среди ВИЧ-инфицированных].
In: Program and Abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Feb-ruary 24-28, 2002; Seattle, Wash. Abstract # 662-M.
17. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al.
Peginterferon alfa-2b in combination with ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: results of a trial [Результаты испытания двух схем начального лечения хронического гепатита С: пегинтерферон альфа-2b в сочетании с рибавирином и интерферон в сочетании с рибавирином].
Lancet.
2001;358:958-965.
18. Fried MW, Shiffman ML, Reddy RK, et al.
Pegylated (40kDa) (PEGASYS) interferon alfa-2a in combination with ribavirin [Пегилированный (40 кДа) интерферон альфа-2a (ПЕГАСИС) в сочетании с рибавирином].
Gastroenterology.
2001;120:A55.
© 2002 American Medical Association. All rights reserved.
Источник: The Journal of the American Medical Association,
Том 288 № 2, 10 июля 2002 г.

О работе AFEW по профилактике ВИЧ/СПИД среди потребителей инъекционных наркотиков см.:

AFEW: Проекты